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极彩用户登录-刘洋彧:防止FMT/益生菌无效乃至引狼入室的终极兵器

admin 2019-11-13 311人围观 ,发现0个评论

本视频录制于2018年05月11日,之前未整理讲演图文实录,近期咱们特别对此作了安排,以飨读者。

刘洋彧,物理学博士,现任哈佛大学医学院(HMS)助理教授和布莱根女子医院(BWH)副研讨员。

现在地点实验室的研讨重点是从生态学、物理学、操控论、和深度学习的视点研讨杂乱微生物群落 。

迄今为止已宣布学术论文70余篇,并担任两个期刊的副修改,以及超越50个期刊的特约审稿人。

各位观众,咱们好,很快乐能来到“肠道”讲演的舞台!

首要给咱们看一个漫画,咱们都能看懂吧?我想在座的各位或许都有共识。今日我想结合自己的肄业和作业经历,从头注释一下这张漫画。

我是学物理专业的,我从本科、硕士到博士所学专业都是物理。本科读的是低温制冷,硕士研讨的是高温超导,博士研讨的是磁性体系的相变,博士后期间开端从事杂乱网络的操控。

五年前从我自己正式树立实验室的时分,才开端触摸并从事肠道菌群的研讨。

可是我的感触彻底能够用第四张漫画上这两个英文字来描绘:“这个范畴太火了,我是不是参加得太晚了?”

现在想想也未必,由于这个范畴真是充满了机会和应战。

首要我想请问在座的各位,您知道一辆一般的家庭小轿车有多少个零部件吗?

关于这个问题,我上网查了一下比较靠谱的答案:

假设不算那些规范的通用件——螺栓、螺母和垫片之类的,一辆一般的家庭小轿车大约有5000个零部件,摊在地上, 便是咱们看到的这个姿态。

这时我再想请问各位开过车的朋友,您有没有想过这样一个状况:

原本您的车开得好好的,忽然抛锚了,怎样修也修欠好,就好像一个人得了不治之症相同,这或许吗?听上去有点匪夷所思。

由于即使咱们自己不会修车,我总是能够把车送到修车厂去,一个经验丰厚的修车师傅总是能够帮咱们把车修好。

这个道理很简略,由于一个经验丰厚的修车师傅不只知道一辆车有多少零部件,要害他还知道这些零部件是怎样连接在一块的。换句话说,他知道一部车的结构线路图。

说这些,有人会说:“这跟肠道菌群有半点联系吗?”而我说:“有且联系很大。”为什么呢?

今日,假设我说咱们的肠道菌群是一个杂乱的生态体系,你是赞同呢,赞同呢,仍是赞同呢?

对这样一个杂乱的生态体系,尽管跟着测序技能的前进,有哪些“零部件”也便是有哪些不同品种的微生物,咱们知道得越来越多,可是这些零部件之间或许说这些不同品种的微生物之间,是怎样彼此作用的呢?

换句话说,咱们肠道菌群所对应的结构线路图长什么姿态呢?用生态学专业术语说,咱们的肠道菌群所对应的生态网络长什么姿态呢?

很惋惜,我很负责任地告知咱们,现在没人知道。

有人或许会对立:“我就在文献上看过,并且是画得很帅炫的生态网络。”我想你看的大约是这种依据核算相关树立起来的共生网络,就像这张幻灯片上面这个网络相同。

这儿边每一个点代表一个物种,它的色彩代表这个物种所属的门,两个物种之间的连边代表它们在不同的样本傍边一起出现的核算明显性。

没错,我供认这样的网络能够画得很帅炫,宣布的杂志也很巨大上。

可是我要着重的是这种依据核算相关树立起来的网络,其连边是没有方向的,这意味着它是不包括因果性的。

这种网络除了遭到某些杂志修改和审稿人喜欢之外,在我看来其实没有什么太大的用途。

假设您不赞同,我给您举一个十分简略的比极彩用户登录-刘洋彧:防止FMT/益生菌无效乃至引狼入室的终极兵器方:

这是一个十分简略的生态体系,只需两个物种 X 和 Y 彼此按捺,咱们用简略的离散动力学方程,也便是上面这两个差分方程来描绘 X 和 极彩用户登录-刘洋彧:防止FMT/益生菌无效乃至引狼入室的终极兵器Y,它的丰度随时刻改变。

在初始时刻,假设我知道 X 和 Y 的丰度,经过简略的迭代运算能够核算出在恣意时刻 X 和 Y 的丰度,对应的便是这张图上赤色和蓝色的这两条线,你会发现什么呢?

你会发现:在时刻 A 这个窗口 X 和 Y 的丰度高度正相关,在 B 这个窗口高度负相关,在 C 这个窗口相关居然消失了,这意味着什么?假设,两个物种的丰度的相关随时刻改变,那这个相关自身又有什么含义呢?

连这样一个只需两个物种且最简略的生态体系,其核算相关都有这种很杂乱的,随时刻改变的现象,就更不要说咱们的肠道菌群这样一个杂乱的生态体系了。

咱们想想是不是这个道理,其实很简略,由于相关并不代表因果。

那么包括因果性的生态网络终究长什么姿态呢?很抱愧,咱们现在并不知道。

在这儿,我权且用这张示意图来解说一下生态网络的一些基本概念。

这张图里每一个点仍然代表一个物种,节点之间的连边代表物种之间的彼此作用,这个作用或许说这个连边是有符号的,能够用不同的色彩来表明。

其间蓝色代表促进作用,赤色代表按捺作用,并且这个连边的作用是有强弱之分的,强弱能够用这个连边的粗细来表明,最要害的是这个连边有方向,纷歧定是双向的。

比方,咱们看到这儿边物种1有一条指向物种2的蓝色边,这代表物种1能够促进物种2的成长。这种促进作用或许是由于物种1发生的一些代谢产品能够刚好被物种2吸收。

咱们还看到物种13有一条赤色的边指向物种8,这代表物种13能够按捺物种8的成长。这种按捺作用或许是物种13会直接排泄一些化学物质(比方细菌素),能够直接杀死物种8,也有或许是物种13和8竞赛相同的营养物质。

说这些生态网络对咱们的微生态疗法到底有什么含义呢?不知道这个网络,莫非微生态疗法就没有希望了吗?粪菌移植还不是照样如火如荼吗?

那么就以粪菌移植为例来解说,这儿权且只谈困难梭菌感染。

以这个简略的生态网络为例,假定物种 C 便是代表困难梭菌,咱们能够经过生态学的模仿来核算困难梭菌的丰度随时刻的改变。

咱们看到,在绿色的窗口有一个健康肠道菌群完好的生态网络。

假设咱们服用太多的抗生素,就会导致咱们肠道里边不论好的仍是坏的细菌都被杀死,那些原本能够按捺困难梭菌成长的菌被杀死之后,困难梭菌就会过度成长,泛滥成灾。

这就像任何一个杂乱的生态体系相同,假设某个物种的天敌消失了,那么这个物种必定会泛滥成灾。

这个时分所谓的微生态疗法进场了。假设选用粪菌移植,咱们知道一个健康的个别,其肠道菌群必定含有那些能够按捺困难梭菌成长的菌种,不然他们的肠道菌群或许现已失调或许行将失调。

当咱们把这些能够按捺困难梭菌成长的菌移植到患者的肠道菌群傍边去,困难梭菌的成长天然会得到按捺。

所以从生态学的视点,咱们能够很完美地出现一个人被困难梭菌感染,又被粪菌移植疗法所治好的这样一个进程。

说这些,有的人会质疑,消化科的医师并不知道生态网络长什么姿态,可粪菌移植不是照样做得如火如荼吗?那你说的这个生态网络到底有什么用呢?

这儿我要着重的是,并不是一切人都乐意承受粪菌移植。其次,粪菌移植手术后患各种并发症的危险有多高,咱们并不是百分之百地清楚。

咱们或许有的人听说过这样一个事例:在美国有一位32岁的女人,她挑选的供体是她超重的女儿。极彩用户登录-刘洋彧:防止FMT/益生菌无效乃至引狼入室的终极兵器成果在粪菌移植之后,她的体重增加了40磅,BMI从26升高到34.5,并且怎样训练也减不下来,这还仅仅肥壮症。

假设供体挑选得欠好,粪菌移植会不会导致焦虑、郁闷乃至其它更杂乱的脑部疾病呢?陈志健失踪现在咱们并不是十分地清楚。

由于粪菌移植就像一个黑箱子,咱们并不知道咱们准确移植了哪些菌,而在这些菌中的哪些菌起了要害作用,哪些菌没有作用,哪些菌乃至是有害的。

所以许多人就会想,咱们能不能改善粪菌移植,把那些起要害作用的菌挑出来,做成所谓的益生菌组合。的确许多人这么做,许多公司也在这么做。

这时分我想着重的是,此刻规划一个十分合理的益生菌组合生态网络十分重要。

咱们仍是以方才这个网络为例,在这张图上蓝色布景的部分我画了不同色彩的线,别离代表不同的益生菌组合对困难梭菌的按捺。

咱们明显能够看到不同的益生菌组合作用十分不相同。

假设咱们不知道这个网络的全体结构,咱们规划的益生菌组合其作用或许并不像咱们幻想的那么好,乃至有或许引狼入室。

比方,从这个网络结构剖析,假设你想当然的把物种2放到益生菌组合里边,能够看到物种2是直接按捺困难梭菌的。

假设你单单放物种2,困难梭菌的丰度就比发病的时分还要高,即使咱们吃了不同的组合,只需你引进物种2,作用都会变得很差,这是为什么呢?

细心看一下这个生态网络的结构,咱们才发现,物种2的确是直接按捺困难梭菌成长的。可是,它一起又直接地促进了物种6的成长,而物种6的成长直接地促进了困难梭菌的成长,换句话说物种2会直接地促进困难梭菌的成长。

假设这种直接的促进作用超越了直接的按捺作用,那么能够幻想,引进物种2便是引狼入室。

我不知道国内有多少家公司在从事益生菌组合疗法的研制,来治好困难梭菌感染及其它更杂乱的疾病,比方炎症性肠病。

在美国,就在我作业的城市波士顿就有许多家这样的公司。

其间有一家十分闻名的上市公司,它上市这几年,股价如图,咱们能够看到刚开端一飞冲天,最高时到达50美金,现在不到8美金。

咱们能够看到,在2016年7月的时分它的股价出现出断崖式的下降,跌了70%。那天市值蒸发了10亿美金,这是为什么呢?

是由于他们的所谓的旗舰的产品——一种声称能够治好复发性困难梭菌感染的益生菌组合胶囊在二期临床实验中失利了。在有些年龄段的分组中,它的表现乃至还不如安慰剂。许多人或许记住这件作业,其时热心肠先生曾经在微信群里边安排过一次评论。

说了生态网络的重要性,那么终究怎样从实践数据中去结构咱们想要的生态网络呢?

由于咱们想要的网络是包括因果性的,所以一般需求剖析时序数据,去重构网络。这在操控论里边叫体系辨识问题,在网络科学里边叫网络重构问题。

这个问题关于肠道菌群来说很难处理,不是由于没有办法,而是由于能收集到的时序数据信息量不行,或许说时序性不强。这是为什么呢?

咱们知道一个健康成年人的肠道菌群在不做任何高强度的、高频率的干涉状况下,比方饮食习惯的剧烈改变、很多服用抗生素等等,其结构组成其实是十分安稳的。

这就意味着即使你压服一个人每天收集大便样品一次,坚持了一年,你得到的时序数据信息量仍然是不行的。那怎样办呢?

告知咱们一个好消息,最近咱们在天然通讯上面宣布了一篇论文,扔掉了曾经的做法。咱们从横断面数据动身,能够结构出一个微生物体系的生态网络。

这儿边不需求引进任何人为的干涉,咱们仅仅从横断面的数据动身,经过剖析不相同本物种组成的不同,能够重构出这个杂乱的生态网络。

这听上去很有意思,可是我得供认咱们的办法也有必定的局限性。比方,它需求大样本数据。咱们大略估量了一下,假设肠道菌群有一千种不同的物种,那需求大约5000个不同的样本,并且这5000个不同的样本有必要来自不同的健康的个别。

希望在不远的将来,咱们能够完成这个方针。而在没有完成这个方针之前,是不是关于肠道菌群生态网络的问题就不能研讨了呢?

当然不是,这其间有一个十分根本性的问题:便是咱们的肠道菌群所对应的生态网络是否高度个性化?许多人会说,当然高度个性化。

美国人类微生物方案在2012年宣布的文章现已提醒得很清楚了,就像这张图上面,每一个竖条代表的是一个参加的健康个别的某一个身体部位所得到的菌群样本的物种组成。

你发现你找不到任何两个菌群样本,其物种组成是一模相同的。咱们的菌群组作用像咱们的指纹相同,它是如此的高度个性化。以至于有人开发了一个算法,运用这个算法能够经过菌群组成来判定这个样原本自哪个个别。

这个办法对肠道菌群特别有作用,好到什么程度呢?

也便是说我依据你今日的菌群样本(比方你的粪便样本)做测序,得到物种分类的组成,这个办法能够80%的成功率告知你:一年前的那个粪便样本是不是你制造出来的。

咱们或许听说过这样两句话:“我吃故我在,我思故我在”,今日咱们是不是能够说别的一句话呢?咱们能够自行脑补一下。

这尽管仅仅一个笑话,可是我想着重的是,这其时的确让我想到了一个根本性的问题:咱们的肠道菌群所对应的生态网络真的是高度个性化的吗?

假设是,我想告知咱们,那将是一件十分悲哀的作业。微生态疗法真的就没有希望了,为什么呢?

咱们以粪菌移植为例,假设咱们的肠道菌群所对应的生态网络是高度个性化,那意味着什么?

把一个健康供体的肠道菌群移植到一个得了复发性困难梭菌感染的患者肠道傍边去的时分,很有或许,那些原本能够按捺困难梭菌成长的菌到了患者的体内,反而会变得促进困难梭菌的成长,不是吗?

这是一件十分恐惧的作业。

其极彩用户登录-刘洋彧:防止FMT/益生菌无效乃至引狼入室的终极兵器实一切的微生态疗法,不论成功与否,咱们都想当然地以为:

咱们的肠道菌群所对应的生态网络是高度普适的,仅仅历来没有人仔细研讨过这个问题,或许说没有意识到这是个问题。

作为一个从事根底科学的人,我觉得有必要把这个问题说清楚,由于这个问题的研讨将为咱们研制普适的微生态疗法奠定根底。

可是方才说了肠道菌群生态网络的重构十分困难,那怎样在不重构网络的状况下,研讨网络的普适性问题呢?这听上去是一个不或许的作业,可是咱们做到了。

在没有重构肠道菌群的生态网络状况下,咱们发现健康的成年人的肠道菌群所对应的生态网络是高度普适的。

假设您对咱们的核算办法感兴趣的话,能够看一下咱们在2016年宣布的文章以及同期刊宣布的新闻评述文章。

这儿我要着重,我说咱们的肠道菌群所对应的生态网络高度普适,并不是说咱们每个人的肠道菌群所对应的生态网络都是一模相同的。

方才现已说了,咱们的肠道菌群的物种组成是高度个性化的,这跟咱们的出世办法、喂食办法、饮食习惯和生活习惯等等都有联系。

可是咱们同享的那些菌,其彼此作用是不激烈依赖于宿主自身的。换句话说,咱们每个人肠道菌群所对应的生态网络都是一个大普适生态网络中不同的子网络。

因而咱们的肠道菌群具有高度个性化的特色,其生态网络又高度地普适。这两者并不矛盾,这也就为咱们研制普适的微生态疗法奠定了根底。

谈到这儿咱们或许会说:“那为什么到现在为止,所谓的微生态疗法也只需粪菌移植治好困难梭菌感染最为成功呢?”

这儿我从生态学的视点给咱们一个解说。

这张图给咱们现已看过了,这是美国人类微生物组方案的一个很重要的作用,便是咱们肠道菌群的物种组成高度个性化。

可是在同一篇文章里边,他们还有别的一个十分重要的成果,便是咱们的肠道菌群或许说其他身体部位菌群的功用组成是高度普适的。这意味着什么呢?

用生态学的言语讲,这意味着它具有很强的功用冗余性,也便是不同的物种能够行使类似的功用。因而它们能够彼此替代,而不影响整个别系的生态功用。听上去很拗口,其实功用冗余性是一个十分重要的生态学概念。

惋惜在肠道菌群的研讨傍边功用冗余性并没有遭到应有的重视。咱们都说咱们看到了功用冗余性,然后就没有然后了。

这儿我要着重,功用冗余性真的是一个十分重要的概念,比方它对一个生态体系的耐性起到了极大的影响。

咱们能够幻想,假设一个生态体系的物种丰厚度或许多样性很低,那么任何一个物种灭绝都会导致整个生态体系功用的下降,由于那个灭绝的物种所行使的功用其他物种并不能替代。

假设一个生态体系的物种多样性到达了必定的程度,也便是其功用冗余性也到达了必定的程度,就对应的是这张图上面黑色曲线趋于饱满。

在这种状况下,咱们说这个别系的功用冗余性很强。这时分再有少数物种的灭绝并不会影响整个别系的功用。由于那些灭绝的物种能够行使的功用,彻底能够被残留的物种所行使。

这时咱们说,这个别系的耐性得到了极大地加强,它的生态康复力很强,对应的便是这张图上面赤色的曲线。

咱们肠道菌群的功用冗余性还能够解说很有意思的一些现象,比方方才说到的一个健康成年人,他的肠道菌群的物种组成是适当安稳的。

这儿边我给咱们看的是两张主坐标剖析图,上面每一个蓝色的点代表的是美国人类微生物组方案的一个参加者,两个蓝色的点越近,代表这两个样本肠道菌群的物种组成越类似,反之亦然。

一起我还找了两个健康的成年人的两张主坐标剖析图,图片显现他们肠道菌群的物种组成在一年内的改变,别离对应的是黄色和赤色的点。

这儿有意思的是,这两个成年人刚好是一对夫妻,咱们猜猜看哪位是老公?左面的。答对了!

咱们或许会想:“为什么这位老公的肠道菌群的物种组成会有那么多的跳变呢?你方才不是还说一个健康成年人的肠道菌群是适当安稳吗?”

这儿我的猜测是这个老公大约他很忙,满世界飞,常常测验不同的饮食,也有或许他会测验一些益生菌组合,所以你会看到一些跳变。

他的妻子或许不太出差,也有或许是一位全职太太,很重视饮食,所以她的肠道菌群十分安稳。

但其实这仅仅故事的一部分。我要着重的是,即使这位老公肠道菌群的物种组成每次跳变,但之后很快又回到本来的当地。

就像这个别系有一个吸引子相同,这正是这个别系有很强的功用上的安稳性的表现。这跟这个别系的功用冗余性有十分大的联系,为什么这么说呢?

假设一个生态体系的功用冗余性很强,则外来物种很难定殖,由于外来物种能够行使的功用,在已有的物种傍边有极大的概率都能够行使。

咱们知道功用类似的物种必定竞赛相同的生态位,依据生态学的竞赛不相容原理,或许说一山容不得二虎,外来的物种天然很难定殖。

这也便是说肠道菌群的功用冗余性能够帮咱们解说,一个健康成年人的肠道菌群适当地安稳的原因。

肠道菌群的功用冗余性还能够帮咱们解说,为什么到现在为止,粪菌移植医治复发性困难梭菌感染最为有用,而对其他的杂乱疾病作用却没有咱们幻想那么好。

咱们最近开发的一个办法,能够准确地核算每一个菌群样本的功用冗余性,这在曾经的作业傍边是不行幻想的。

由于曾经的作业都是剖析多个样本,定性地说一下功用冗余性,历来没有人准确地去核算每一个菌群样本的功用冗余性。

咱们剖析了六种不同的疾病,比较了病例组和对照组。

以困难梭菌感染为例,咱们发现在患者施行粪菌移植之前,他的肠道菌群的功用冗余性适当地低,也便是说他的生态体系耐性十分地差,可是在做了粪菌移植之后,他的肠道菌群的功用冗余性变得跟供体相同地高。

对其他的五种疾病(比方炎症性肠病、哮喘、肥壮、自闭症和帕金森症),咱们比较了病例组和对照组的肠道菌群的功用冗余性,并没有发现明显的不同。这怎样了解呢?

在我看来,得了这些病的患者的肠道菌群的功用冗余性和正常人相同高。这就意味着,外来的物种很难侵略,一般的微生态疗法(比方粪菌移植)其实很难成功。

最终回到这张漫画,我花了十几年的时刻学物理,最终总算找到自己的独爱的范畴,本来是肠道菌群研讨。

我想我会为之斗争一辈子,由于这个范畴充满了机会和应战,不论是从根底到临床都有那么多值得研讨的问题。

一起我也深信不同学科的穿插和交融,能够帮咱们提醒更多的肠道菌群的奥妙,然后研制出更好、更安全的微生态疗法以造福人类。

谢谢咱们!

(全文完毕)

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2019-12-06
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